一、北京协和医学院团队利用mRNA 3’UTR工程克服前列腺癌免疫治疗耐药

6月16日，中国医学科学院北京协和医学院王前奔团队的原创突破性成果在线发表于《Nature Biomedical Engineering》，针对免疫冷肿瘤临床治疗的核心瓶颈实现源头创新，填补了全球范围内尚无获批疗法可有效恢复肿瘤MHC-I抗原呈递功能的领域空白。当前以去势抵抗性前列腺癌为代表的免疫冷肿瘤，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂临床响应率不足12%，核心诱因是肿瘤细胞MHC-I通路介导的抗原呈递功能受损，既往研究始终未找到可精准靶向的干预靶点。该研究首次将mRNA 3'端可变多聚腺苷酸化（APA）这一转录后调控异常鉴定为全新的可靶向免疫逃逸机制：团队通过多组学比对临床前列腺癌样本与正常前列腺组织的转录本差异，发现SPSB1基因的肿瘤特异性3'UTR异常缩短，会移除其转录本上的内源负调控元件，导致SPSB1 E3泛素连接酶异常高表达，直接介导MHC-I重链的泛素化降解，最终完全阻断肿瘤抗原呈递过程。

基于该机制，团队自主搭建全球首个可编程3'UTR纠正RNA工程平台3'UTRCES，结合已验证临床安全性的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，可在不编辑宿主基因组的前提下精准逆转肿瘤细胞内的异常APA事件。原位前列腺癌模型验证显示，干预后瘤内MHC-I表达水平恢复至正常上皮细胞的80%以上，原本对免疫治疗完全耐药的肿瘤重新对PD-1抑制剂敏感，该平台具备跨瘤种通用性，为转录后RNA工程赛道开辟了全新研发路径。

二、中山大学揭示靶向DTP细胞延缓EGFR-TKI耐药新机制及联合防治策略

6月18日，中山大学方文峰课题组在肿瘤领域顶级期刊Cancer Cell发表重磅原创研究，首次系统解析EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中药物耐受持久细胞（DTP，即EGFR-TKI治疗后残留的“耐药种子”）的关键调控机制，为三代EGFR-TKI临床耐药难题提供了具备高转化价值的联合防治路径。当前临床数据显示EGFR-TKI单药初始响应率可达70%以上，但近半数患者1~2年内即出现获得性耐药，而DTP细胞的长期存留是耐药发生、肿瘤复发的核心根源。该研究团队通过动态转录组追踪验证：EGFR-TKI的靶向信号抑制效应，可特异性解除原癌基因c-Myc对跨膜靶点TROP2的转录抑制作用，驱动TROP2在DTP细胞膜表面显著上调，且TROP2的表达直接支撑DTP的干细胞样表型维持与长期存活能力，最终明确TROP2是DTP细胞此前未被发现的全新可成药脆弱位点。基于该机制洞见，研究团队探索将TROP2靶向抗体偶联药物（ADC）sac-TMT与奥希替尼联用，系列临床前模型结果显示该组合可完全抑制DTP细胞生成、大幅延缓肿瘤复发，同步公布的2期临床初步数据也证实该联合方案一线治疗晚期EGFR突变NSCLC的疗效显著优于现有单药标准治疗，为后续一线治疗范式革新提供了坚实的理论与循证支撑。

三、Dev Cell：广州国家实验室等合作构建多级分支肺类器官

6月18日，广州国家实验室曹尚涛团队联合多家科研机构在发育生物学顶级期刊《Developmental Cell》发表重磅原创成果，成功构建高保真性多级分支肺类器官（Branched Lung Organoid, BLO），填补了肺发育与再生研究领域的长期模型空白。长期以来，传统体外肺类器官普遍存在结构简化、谱系特化不全的行业痛点，仅能形成无规则的简单囊性结构，无法复现体内肺上皮的树状多级分支布局与近远端功能区特化特征，极大限制了肺形态发生机制解析、呼吸疾病新药筛选及细胞替代疗法的验证效率。本次研究中，团队通过优化干细胞诱导微环境与生物力学调控方案，让BLO在体外自主完成类体内肺的发育全过程：经单细胞转录组测序、长时程活细胞成像交叉验证，该模型不仅完整复现了生理肺的树状分支结构、近端气道与远端肺泡功能区特化特征，还可自发形成具备气体交换单元属性的肺泡囊样结构，其分支出芽、延伸的动态时序规律与体内胚胎肺发育高度契合。移植实验进一步证实，BLO来源的功能上皮细胞可在损伤肺微环境中定向成熟整合，有效缓解模型动物的肺纤维化进程。该平台为肺发育机制研究、难治性间质性肺病再生疗法开发提供了全新的核心工具。

四、虚惊一场！HIV治疗后仍测出病毒？原来它无法传染致病

当前全球接受规范抗逆转录病毒疗法（ART）的HIV感染者已突破2800万，长期病毒学抑制是核心治疗目标，但7%-18%经长期规范治疗的感染者会出现持续性/间歇性低水平病毒检出，即临床长期关注的“非抑制性病毒血症”。此前行业普遍将该现象视为病毒突破、耐药发生的预警信号，往往启动不必要的耐药检测、调整强化治疗方案，既抬高医疗成本，也给患者造成严重的心理焦虑与病耻感。近日约翰霍普金斯大学医学院联合多家机构完成的队列研究给出颠覆性结论：该类残留病毒几乎完全不具备感染致病能力。研究纳入52名接受ART治疗3年以上、无耐药突变史、病毒载量长期波动在20-1000拷贝/mL的感染者队列，通过自主研发的CLAWS全长前病毒靶向测序技术验证，受试者血浆中95%以上的HIV-1 RNA来自存在5'前导区域突变或大片段缺失的缺陷前病毒，完全无法组装出具备感染性的完整病毒颗粒，既不会驱动病程进展，也不存在人际传播风险。研究同时证实，这类缺陷病毒基因组早在ART启动后6个月内就开始在残留病毒库中逐步占据主导，后续检出的病毒痕迹均为无复制能力的“病毒碎片”。该成果不仅可直接降低相关患者年均近千元的不必要医疗支出，也为HIV功能性治愈的终点评估体系提供了全新参考维度，目前CLAWS检测技术正推进临床标准化，后续将覆盖更大规模感染者队列完成验证。

五、川大团队揭示脂肪肝调控血糖稳态“肝 - 肠”通讯新机制

6月17日在线刊发四川大学陈海洋、陈亿团队最新原创成果，首次解析非酒精性脂肪肝通过远程“肝-肠”通讯调控血糖稳态的全新机制，突破了此前领域内认为脂肪肝驱动高血糖仅依赖肝内糖异生通路的传统认知。当前全球非酒精性脂肪肝患病率已突破30%，临床流行病学数据显示脂肪肝人群罹患2型糖尿病的风险是健康人群的2倍以上，但肝脏病理改变如何远程影响全身糖代谢的核心链路长期未被阐明。该研究首次证实，脂肪肝微环境下肝细胞合成分泌的碱性磷酸酶（ALP）可通过循环系统靶向肠道干细胞（ISC）表面的α2δ-1受体，诱导L型钙通道Cav1.2膜易位，触发胞内钙信号上调后激活钙调磷酸酶/NFATC2轴，抑制ISC分化关键调控因子SOX21表达，下调下游骨形态发生蛋白7水平，特异性阻碍ISC定向分化为分泌GLP-1等降糖肽的肠道L细胞，直接导致肠源性降糖内分泌激素池萎缩，该致病过程完全独立于肝内糖异生增强通路。临床前药效验证显示，靶向抑制脂肪肝相关ALP合成可独立发挥降糖作用，还可协同提升二甲双胍的降糖疗效，为脂肪肝合并2型糖尿病患者提供了全新干预靶点，为代谢病跨器官通讯研究开辟了新方向。

六、复旦大学揭示慢性痛与抑郁共病的环路新机制

6月11日，复旦大学脑科学研究院张玉秋、刘本龙团队关于慢性痛-抑郁共病的神经环路新机制重磅成果正式刊发于神经科学顶刊《Neuron》，为长期未被满足的共病临床治疗需求提供了全新的精准干预路径。据全球流行病学统计，约22%的慢性神经病理性疼痛患者伴随中重度焦虑、抑郁共病，现有非甾体类、阿片类镇痛药物仅能部分缓解躯体痛觉症状，对共发情绪障碍的应答率不足27%，长期用药的耐受、成瘾风险进一步推高临床治疗负担。此前领域已证实中脑边缘多巴胺回路是疼痛与负性情绪交互调控的核心载体，但具体投射亚群、受体功能分工始终未得到清晰解析，成为靶向新药开发的核心阻碍。本次研究中，团队通过顺逆向病毒示踪、光遗传学操纵结合在体钙信号记录，首次明确神经病理性疼痛可特异性诱导腹侧被盖区-眶额皮层（VTA-OFC）投射通路的持续性低多巴胺能状态，精准激活该通路可同时逆转模型小鼠的痛觉超敏与抑郁样行为，两类效应完全独立：其中眶额皮层D1受体阳性神经元专一介导焦虑抑郁共病的缓解，D2受体阳性神经元则独立调控异常痛觉的改善。该成果首次实现了慢性痛两类核心症状的环路层面精准拆分，为靶向亚型受体的无成瘾性精准镇痛新药、个体化深部脑刺激方案提供了坚实的解剖学依据，相关转化管线已启动预临床验证，有望填补现有治疗手段无法同时覆盖多症状的临床空白。

七、广州医科大学团队发现克罗恩病纤维化治疗新靶点WNT2B

针对当前克罗恩病（CD）临床抗纤维化治疗的紧迫未满足需求——中重度CD患者术后5年肠道狭窄复发率超50%，现有TNF-α等生物制剂对已形成的器质性纤维化病灶应答率不足30%，全球尚无特异性抗纤维化靶向药物获批，近日广州医科大学程旸团队在自噬领域顶刊《Autophagy》发表原创性研究，首次将WNT2B确立为CD及自噬相关纤维化疾病的全新治疗靶点，填补了该领域胞内非经典WNT功能调控的长期研究空白。该成果突破了既往学界对WNT2B仅作为旁分泌信号配体的传统认知局限，首次揭示其病理性非分泌胞内功能：纤维化病灶中高积累的WNT2B可直接结合WASH复合物核心亚基WASHC5，破坏完整功能复合物组装，通过抑制早期内体表面ARP2/3介导的肌动蛋白聚合阻断内体货物分选运输，直接造成自噬启动阶段功能缺陷，驱动肠道固有层成纤维细胞大量富集促炎、促纤维化效应因子。动物实验验证显示，成纤维细胞特异性敲除wnt2b的CD模型小鼠肠道自噬通量恢复率达73%，胶原沉积面积下降62%，未出现系统性Wnt通路激活相关的肿瘤风险。基于127例CD临床手术样本的队列分析显示，纤维化区域胞内WNT2B表达与患者自噬活性呈显著负相关，与狭窄复发率、疾病严重程度正相关，新鉴定的LC3B-II依赖的WNT2B自噬分泌通路，也为后续First-in-class抗纤维化小分子开发提供了完全差异化的全新干预切入点。

八、赵丽华/徐华强团队解析LPAR5识别LPA的分子机制

6月18日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵丽华团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强团队，在国际顶级学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）发表重磅原创成果，首次以2.96Å的高分辨率冷冻电镜结构解析了溶血磷脂酸受体5（LPAR5）-内源性激动剂1-油酰-LPA-Gq蛋白三元复合物的原子构象，填补了该高潜力成药靶点的信号转导机制空白。溶血磷脂酸（LPA）是调控细胞增殖、迁移、炎症反应的核心脂类信号分子，通过6种A类GPCR亚型介导广泛生理病理效应，其中LPAR5是神经病理性疼痛、器官纤维化、肿瘤转移领域的核心候选靶点，但其配体识别模式、G蛋白偶联的分子基础长期未被阐明，极大制约了亚型选择性新药的研发进度。本次研究首次证实1-oleoyl-LPA以典型两亲性模式结合LPAR5的正构口袋：极性头部磷酸基团与跨膜区带正电残基形成稳定氢键网络，疏水脂肪链完全嵌入口袋内部的疏水空腔。更关键的是，研究发现LPAR5采用完全不同于经典A类GPCR的非典型Gq偶联模式，其激活态的“波状钩”基序特异性指向ICL1-Helix8界面，功能实验验证该独特界面是LPAR5实现Gq信号选择性的核心结构基础。该成果为LPAR5亚型选择性小分子调节剂的合理设计提供了精准原子模板，为后续相关适应症的first-in-class药物研发扫清了关键机制障碍，项目获国家自然科学基金、科技部重点研发计划等多项国家级基金资助。

九、南京医科大学郜原团队揭示干细胞视网膜移植的“免疫开关”

6月17日，南京医科大学郜原团队在国际干细胞领域顶刊《Cell Stem Cell》发表重磅原创成果，首次明确干细胞来源视网膜移植的关键免疫调控开关，为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的再生治疗扫清了长期存在的转化障碍。作为全球老年人群首位不可逆致盲病因，nAMD现有抗VEGF靶向疗法仅能延缓病程，无法修复彻底受损的感光细胞与视网膜色素上皮（RPE）层，人胚胎干细胞来源RPE（hESC-RPE）移植是公认的根治性潜在方案，但术后免疫排斥导致移植物长期存活率不足30%，传统慢性全身免疫抑制又会诱发感染、代谢紊乱等严重不良反应，始终未能实现大范围临床应用。该研究首次证实，体内Th1偏倚、IFN-γ富集的特征性炎性免疫微环境，可通过JAK1信号轴重编程hESC-RPE的免疫原性，触发细胞表面HLA分子异常高表达进而激活宿主排斥反应。团队验证通过JAK1抑制剂鲁索替尼开展短时离体预处理，即可在完全保留RPE分化功能、光信号传导相关旁分泌活性的前提下，大幅下调HLA诱导表达、减少免疫细胞浸润，在人源化免疫模型中实现移植物存活率提升217%、视功能恢复时长较对照组延长6个月，且术后无需长期全身免疫抑制。目前该工艺已完成中试稳定性验证，即将推进Pre-IND阶段，为通用型眼科干细胞疗法的商业化落地提供了低风险的全新技术路径。

十、单细胞揭示GALNT7依赖的铁死亡抑制作为非小细胞肺癌免疫治疗耐药的机制

近日，四川大学华西医院团队在顶刊《先进科学》（Advanced Science）发表最新转化研究成果，依托单细胞多组学联合功能验证体系，首次揭示非小细胞肺癌（NSCLC）中GALNT7依赖的铁死亡调控通路异常是免疫检查点阻断（ICB）治疗原发耐药的核心机制，为突破NSCLC免疫治疗获益率瓶颈提供了全新方向。当前NSCLC临床中PD-1/PD-L1单药应答率仅约20%，即便联合化疗仍有超半数患者无法从免疫治疗中获益，耐药机制不明是核心限制因素。该研究团队通过匹配分析ICB治疗应答/不应答患者的肿瘤样本多组学数据，明确不应答患者整体呈现耗竭CD8+T细胞富集、髓系免疫抑制细胞浸润的“冷肿瘤”免疫抑制微环境，应答组则具备效应T细胞功能激活的有利抗肿瘤免疫图景。研究进一步发现，GALNT7高表达与细胞铁死亡通路全局性抑制两个特征共同界定了ICB抵抗的肿瘤细胞亚群，是全新的耐药分子标签。体内外功能实验证实，敲除GALNT7可直接抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡并解除铁死亡阻滞，同时重塑肿瘤微环境、大幅提升CD8+T细胞的抗肿瘤杀伤活性，GALNT7敲除联合PD-1阻断可实现超80%的协同抑瘤效应。该研究首次阐明GALNT7是连接铁死亡调控与抗肿瘤免疫的核心枢纽分子，为NSCLC ICB治疗的耐药预判生物标志物开发、新型增敏联合方案设计提供了坚实的转化依据。

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