本期精选10项前沿科研成果，覆盖胎盘发育、心力衰竭、结直肠癌、认知神经机制、肿瘤免疫、肺腺癌、帕金森病、抗感染免疫、抑郁症、肝癌等热门方向。其中，上海科技大学仓勇团队在《Nature》报道新型HuR分子胶降解剂，为BRAF突变肠癌提供突破性疗法；上海交大瑞金医院刘军团队在《Nature Medicine》发布帕金森病基因治疗I期临床积极数据；华中科技大学团队发现逆转T细胞耗竭的线粒体开关PARK7。为疾病机制研究、新药研发与知识产权布局提供前沿参考。

一、TMEM63B调控核质转运驱动胎盘发育

6月8日，深圳湾实验室张洋团队联合厦门大学曹彬团队在Nature Communications发表原创性研究成果，首次阐明跨膜机械感应分子TMEM63B通过调控核质转运通路驱动胎盘正常发育的核心机制，填补了机械微环境信号调控围产期胎盘稳态领域的长期研究空白。胎盘作为维系胎儿宫内生长的核心功能器官，其发育高度依赖滋养层细胞增殖、分化的时序性精准调控，子痫前期、不明原因复发性流产、胎儿生长受限等高发妊娠并发症，大多直接关联滋养层细胞周期紊乱，但领域长期未能明确机械感应信号如何联动核内周期调控网络的关键节点。此前TMEM63B仅被功能基因组学标注为潜在参与有丝分裂力学调控的膜蛋白、围产期致死候选基因，生理功能完全未明。

本次研究证实，TMEM63B可直接结合并稳定核孔复合体核心转运组分，介导周期抑制因子CDKN1A/p21响应渗透压、基质刚度等胞外机械信号发生核质穿梭，精准调控滋养层细胞周期进程。敲除TMEM63B会完全阻断上述转运通路，阻滞细胞G1/S期转换、抑制增殖，最终诱发胎盘屏障构筑缺陷、物质转运功能异常，直接导致胚胎围产期死亡。该研究建立了机械感知耦合核质转运的胎盘发育全新调控范式，为妊娠并发症的早期风险标志物开发与靶向干预策略研发提供了明确的全新靶点。

二、王婧/姜文剑合作揭示HFpEF舒张功能障碍关键“开关”

6月9日，中国医学科学院王婧团队联合首都医科大学姜文剑团队在心血管领域顶刊《Circulation》发表重磅原创成果，首次揭示射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）舒张功能障碍的核心调控“开关”，为全球HFpEF领域近30年未解决的治疗瓶颈提供了全新干预路径。作为占全部心衰病例50%以上的高异质性亚型，HFpEF现有靶向药物仅能降低患者住院风险，无法逆转心肌僵硬度升高、舒张顺应性下降的核心病理表型，临床存在巨大未满足需求。本次研究对127例不同病因的HFpEF患者心肌活检样本开展高分辨电镜与转录组联合分析，首次定位到患者心肌普遍存在此前未被系统报道的特征性肌原纤维扭曲错位，证实该表型与原肌球蛋白TPM1的异常可变剪接直接相关。

机制解析明确了完整致病信号轴：激酶SRPK3通过磷酸化剪接因子SRSF1，介导TPM1第9a外显子异常跳读，大量生成致病性TPM1b亚型，直接破坏肌丝有序组装，最终诱发心肌弹性下降与舒张功能障碍。研究团队在多类HFpEF动物模型中验证，心肌靶向敲降SRPK3或使用自主研发的高选择性抑制剂MSC1186干预，可完全逆转TPM1异常剪接，使小鼠舒张功能恢复至接近正常水平。目前该团队已启动MSC1186的临床前IND申报工作，有望成为全球首个靶向可变剪接的HFpEF创新药。

三、上海科技大学团队Nature发文：HuR分子胶降解剂或助力结直肠癌治疗

6月10日，上海科技大学仓勇教授团队在国际顶刊《Nature》在线发表原创性研究成果，全球首次报道靶向“不可成药”RNA结合蛋白HuR的特异性分子胶降解剂dHuR，为BRAF突变型难治性结直肠癌提供了突破性治疗新路径。临床数据显示，约10%的结直肠癌患者携带BRAF功能获得性激活突变，现有BRAF抑制剂单药客观响应率不足10%，即便是BRAF+EGFR+MEK三联靶向疗法，中位无进展生存期也仅为5.8个月，近七成患者1年内出现耐药进展，长期生存获益远未达临床预期。HuR作为核心RNA结合蛋白，可通过结合下游促癌基因mRNA的3'UTR AU富集区，维持BRAF、EGFR、MEK等核心促癌转录本的稳定性，是驱动BRAF突变肠癌恶性进展的上游关键调控因子，但过往靶向HuR的占位型候选药物普遍存在亲和力不足、选择性差的缺陷，始终未能推进至临床阶段。

本次研发的dHuR可通过同时结合CRBN泛素连接酶与HuR的非催化保守界面，高效介导HuR的泛素化修饰与蛋白酶体降解，在BRAF V600E突变的患者来源异种移植瘤模型中实现肿瘤生长抑制率超85%。后续激酶组CRISPR筛选进一步证实，联用EGFR或MEK抑制剂可显著增强dHuR的细胞毒性，完全规避现有BRAF抑制剂的耐药突变位点限制。目前项目已进入IND赋能研究阶段，预计2027年递交临床试验申请，为数十万难治性BRAF突变肠癌患者提供全新治疗选择。

四、Nature：穆宇/吴思合作揭示大脑依托经验决策的神经机制

6月10日，中国科学院穆宇课题组联合北京大学吴思团队在国际顶级学术期刊《Nature》在线发表认知神经科学领域突破性成果，依托斑马鱼幼鱼全脑尺度单细胞分辨率钙成像核心技术，首次系统性揭示大脑依托过往经验调控后续决策行为的通用神经运行机制，填补了该领域长期存在的核心通路研究空白。此前学界已证实，在自然环境梯度变化的普遍场景下，序列依赖型决策（即基于近期既往经历调整当下选择的适应性行为模式）跨物种广泛存在，其神经相关物遍布整个中枢神经轴，但历史感知信息如何在脑内完成稳定维持、动态更新，最终转化为后续抉择偏差的完整传导通路始终未被解析，极大制约了认知决策类神经疾病的干预靶点开发进程。

本研究通过全脑功能图谱筛选，精准鉴定出介导经验留存与决策偏移的层级功能回路：上游背侧丘脑的离散吸引子神经元集群稳定编码历史感知信息（如障碍物空间位置），下游后脑专属整合器核团同步对接丘脑输入与当前实时感觉线索，两类模块协同运算直接决定最终行为输出偏差。研究构建的全脑仿生计算模型可完全复现经验依赖决策的全部行为特征，明确“吸引子-整合器”双层架构是历史偏差决策的通用运行原则，不仅为高等动物经验决策的进化保守性提供核心证据，也为阿尔茨海默病早期决策衰退、自闭症决策刻板等临床病症的机制解析与新药研发提供了全新的核心靶点方向。

五、华中科技大学发现逆转T细胞耗竭的线粒体开关

5月20日华中科技大学兰培祥、熊华联合团队发布原创突破成果，首次锁定调控T细胞线粒体功能的核心“刹车蛋白”PARK7，为逆转T细胞终末耗竭提供了全新可成药靶点。当前PD-1/PD-L1抑制剂、自体CAR-T疗法在实体瘤领域的临床转化率长期低于30%，核心限制因素在于肿瘤微环境中长期抗原刺激下，肿瘤浸润CD8+T细胞发生不可逆耗竭，其线粒体功能紊乱的上游调控通路长期未被明确。该团队首次证实，既往被证实与神经退行性疾病相关的PARK7蛋白，在耗竭T细胞线粒体中异常高富集，作为非经典脱乙酰化酶直接结合线粒体内膜核心调控蛋白ATAD3A，移除其关键功能位点乙酰化修饰，阻断线粒体类核组装与mtDNA转录进程，大幅降低氧化磷酸化持续产能，最终驱动T细胞脱离效应状态走向终末耗竭。

体内功能实验显示，T细胞特异性敲除PARK7后，线粒体拷贝数提升217%，双阳耗竭标志物PD-1+TIM3+占比下降62%，长效记忆样抗肿瘤T细胞亚群占比提升3.2倍，与PD-1抑制剂联用可将荷瘤小鼠抗肿瘤完全响应率从28%提升至79%。业内认为该PARK7-ATAD3A轴的发现，填补了线粒体层面调控T细胞耗竭的靶点空白，相关小分子抑制剂目前已进入先导化合物优化阶段，未来有望大幅提升实体瘤免疫治疗应答率。

六、团队发现lncRNA编码微肽PAMP抑制肺腺癌脯氨酸代谢新机制

近日，浙江大学刘鹏渊、陆燕团队在国际顶级学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表肺腺癌代谢干预领域重磅原创成果，首次鉴定得到由长非编码RNA（lncRNA）PSMA3-AS1编码的全新功能微肽PAMP，为解决当前肺腺癌临床靶向耐药、高选择性代谢靶点匮乏的行业痛点提供了全新的候选干预方向。据统计，肺腺癌占全部肺癌病理类型的60%以上，其驱动基因介导的脯氨酸代谢重编程是肿瘤细胞抵抗氧化应激、维持快速增殖的核心通路，然而当前靶向脯氨酸合成轴的干预分子始终存在选择性差、脱靶毒性高的短板。该研究通过大样本临床队列验证，证实PSMA3-AS1及编码产物PAMP在肺腺癌组织中显著泛下调，其表达水平与患者无进展生存期、总生存期呈显著正相关，低表达人群预后不良风险提升2.7倍。

机制层面研究明确，PAMP可通过特定氨基酸基序直接结合脯氨酸合成关键限速酶PYCR1的催化结构域，阻断其酶活功能，减少胞内脯氨酸的合成与累积，进而强效抑制肺腺癌细胞增殖与体内成瘤。研究进一步定位了二者互作的2个关键氨基酸位点，为后续分子优化提供了精确改造靶点。值得注意的是，体外合成的PAMP无需额外穿膜修饰即可被肺腺癌细胞高效内化，在细胞及动物模型中均展现出优异的抑癌效果，具备极高的多肽类新药开发潜力，为肺腺癌的精准治疗开辟了全新赛道。

七、上海交大团队双靶点疗法实现脑内自主多巴胺合成

6月11日，上海交通大学附属瑞金医院刘军团队自主研发的帕金森病（PD）基因治疗核心成果正式登出《Nature Medicine》，该研究完成国内首款自研AAV类PD基因疗法的I期临床验证，标志着中枢神经退行性疾病体内治愈性治疗赛道迎来关键突破。当前全球超600万PD患者长期依赖左旋多巴类药物干预，用药5-10年后普遍出现运动波动、难治性异动等并发症，现有对症疗法无法阻断病程进展。既往海外在研PD基因疗法始终受限于AAV载体4.7kb的天然包装上限：三靶点（TH/AADC/GCH1）策略常出现包装效率不足、靶点表达不均问题，单靶点AADC补充疗法则无法实现多巴胺的内源性自主合成，两类技术均存在明确临床短板。

本次研究采用多中心、开放标签、剂量递增设计，纳入10例伴重度运动波动的中晚期PD患者，通过立体定向手术向双侧壳核递送新型候选疗法BBM-P002：团队通过组成型激活突变改造酪氨酸羟化酶（TH），无需额外补充GTP环化水解酶即可完成底物催化，仅用双表达框即适配AAV包装阈值，实现TH与芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）的高效共递，支撑脑内原位多巴胺的闭环自主合成。12个月随访数据显示，疗法全部达成预设主要终点，无剂量限制性毒性及载体相关严重不良事件，初步疗效信号显示患者OFF期运动障碍时间较基线下降47%，UPDRS III运动评分改善显著，充分验证了技术路径的安全性，为后续II期确证性临床提供了核心循证依据，打破了海外同类疗法的专利壁垒。

八、Mol Cell：抗体指挥TRIM21蛋白从内部清除入侵病原体

近日，英国医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室团队在《Molecular Cell》刊发重磅原创成果，首次完整闭环证实全新胞内固有免疫防御通路“抗体指导的异源自噬（ADX）”的完整调控链条，填补了胞内逃逸病原体清除机制的长期研究空白，为新型抗感染药物开发指明全新方向。研究团队通过邻近连接蛋白示踪、CRISPR全基因编辑敲除细胞模型与活体致病菌攻毒实验交叉验证，明确E3泛素连接酶TRIM21是ADX通路的不可替代核心枢纽：不同于传统胞内自噬对病原体表面分子的直接识别逻辑，TRIM21可特异性结合侵入胞浆的“抗体-病原体”复合物的Fc段，快速催化混合型K48/K63多聚泛素链修饰，募集p62、NDP52等经典自噬受体，将完整病原体颗粒靶向递送至溶酶体完成降解，实现体液免疫与胞内固有免疫的跨层级联动。

体内功能验证显示，ADX通路对沙门氏菌、腺病毒等十余种胞内菌与病毒均存在广谱防御活性，野生型小鼠攻毒后脏器载菌量较TRIM21敲除组低2.7个数量级，脏器病理损伤评分下降68%。目前学界已明确ADX是独立于已知通路的核心胞内防御模式，后续围绕该靶点开发的TRIM21激动剂类抗感染候选物，有望破解当前多重耐药胞内菌感染的临床治疗困境。

九、周海波等团队发现抑郁症治疗新靶点

6月10日，周海波领衔的神经功能基因组学团队在《Nature Genetics》在线发表重度抑郁症（MDD）领域突破性成果，首次搭建脑靶向腺相关病毒（AAV）介导的体内Perturb-seq高通量筛选体系，打通了长期桎梏MDD全基因组关联研究（GWAS）位点的功能转化路径。此前全球已累计报道超200个MDD全基因组显著风险位点，但90%以上位于非编码调控区域，传统体外细胞模型、低通量单基因验证策略无法系统解析其生理功能关联，导致MDD新药研发长期陷入单胺类靶点内卷的瓶颈。本次研究团队在成年小鼠原生脑神经元环境下，对127个高置信度MDD风险基因开展平行功能缺失筛选，同步捕获单细胞分辨率下的全基因组转录扰动效应，通过跨物种匹配数千例MDD患者死后脑转录组、外周转录组队列数据，首次鉴定到核心MDD风险功能基因簇，证实该簇基因的功能缺失会普遍诱导神经元内催产素信号通路显著下调。

研究进一步以Dennd1a为标志性靶点完成体内功能验证：神经元特异性下调Dennd1a可直接诱导小鼠出现快感缺失、社交回避等典型抑郁样行为，而靶向增强催产素通路不仅可逆转小鼠全部抑郁样表型，还能在人iPSC分化的前额叶神经元中恢复其正常信号传导。该研究提供了遗传学证据级别的全新抗抑郁靶点，团队同时提及后续将采用碱基编辑等更精准的扰动策略进一步消除分析偏差，加速候选靶点的临床前转化。

十、《肝脏病学》：中山与北大团队合作解析不完全消融肝细胞癌空间微环境

2026年6月，国际肝病领域顶刊《肝脏病学》（Hepatology）刊发由中山大学庄博文、谢晓燕团队联合北京大学曾泽贤团队完成的原创性研究，首次从空间多组学维度解析不完全热消融肝细胞癌的微环境演化机制，为破解临床长期存在的消融后高复发难题提供了全新精准干预方向。作为早期肝细胞癌的核心根治性手段，射频消融因微创优势覆盖近40%的3cm以下早期肝癌患者，但临床数据显示约15%的患者会出现不完全消融：亚致死热刺激诱导的残余肿瘤侵袭性升高、免疫抑制微环境形成直接驱动后续复发转移，此前受技术限制学界始终未能在原位空间层面厘清其底层机制。

本次研究团队对不完全射频消融后补行手术切除的临床队列样本开展高精度空间转录组测序，整合多中心测序数据集后，首次鉴定出消融边界处特有的“热应激侵袭生态位”，明确转录因子CEBPD是该生态位的核心调控开关：亚致死热刺激通过激活CEBPD的转录活性，下游启动CXCL2-SPP1信号轴的旁分泌级联反应，大量招募免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞浸润，同步诱导肿瘤细胞上皮间质转化与CD8+T细胞耗竭，最终驱动治疗抵抗与远处侵袭。体内功能验证显示，靶向阻断该信号轴可使消融后残余肿瘤生长抑制率达72%，同时将PD-1免疫治疗应答率提升2.8倍。该成果填补了不完全消融肝癌的空间微环境研究空白，为消融围手术期联合靶向/免疫的新策略提供了明确理论支撑与候选靶点，有望完善现有肝癌消融全流程管理体系。

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