本期精选8篇国医药重磅成果，拆解神经母细胞瘤、KRAS 突变实体瘤、眼底 AI 慢病筛查、核内糖基化功能、细菌免疫激活、遗传性肠炎、SF3B1 突变肿瘤、糖尿病心脏病八大核心科研突破，聚焦难成药靶点破解、无创早筛技术、基因调控新机制与疾病靶向新靶点，为生物医药基础研究与临床转化、创新药研发提供前沿参考与学术洞察。

一、浙大团队揭示神经母细胞瘤恶性新机制

神经母细胞瘤（NB）是儿童致死率最高的颅外恶性实体瘤，近50%高危病例存在MYCN扩增，该亚型患者5年生存率不足30%，现有治疗方案易耐药，且因N-Myc属于典型“不可成药”转录因子，直接靶向策略长期难以突破，临床存在未满足的迫切需求。4月29日，浙江大学应美丹、何俏军、邵雪晶团队在国际顶级期刊Molecular Cell发表突破性研究，首次系统阐明S-酰化翻译后修饰对N-Myc转录活性的关键调控作用，鉴定出棕榈酰转移酶ZDHHC22是该致癌通路的核心驱动节点。机制研究显示，ZDHHC22特异性催化N-Myc发生S-酰化修饰，显著增强其致癌转录活性；而活化的N-Myc可直接结合ZDHHC22启动子区域上调其表达，由此形成ZDHHC22-N-Myc正反馈环路，持续放大致癌信号并诱导化疗耐药产生。

该团队通过体外NB细胞系、体内异种移植瘤及病人来源类器官模型验证证实，靶向抑制ZDHHC22可有效阻断N-Myc致癌活性，显著抑制MYCN扩增神经母细胞瘤增殖，恢复肿瘤对化疗的敏感性。该研究突破了N-Myc靶向研究的现有瓶颈，明确ZDHHC22是高危N-Myc驱动神经母细胞瘤的潜力可药靶点，为后续靶向抑制剂开发及临床转化奠定了核心理论基础。

二、新型药物setidegrasib为肺癌和胰腺癌带来早期希望

KRAS是实体瘤领域最经典的“难成药”致癌靶点，其中G12D是KRAS突变中占比最高的亚型：约30%晚期非小细胞肺癌、40%以上胰腺癌存在KRAS G12D突变，此前全球无获批的特异性靶向疗法，两类患者预后极差，临床需求缺口极大。近日《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布在研靶向药setidegrasib的I期临床结果，为这类难治患者带来了早期治疗希望。

Setidegrasib属于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）类似物，与传统靶向药的占位性抑制机制不同：该药物可同时结合KRAS G12D蛋白与细胞内E3泛素连接酶，通过泛素标记将KRAS G12D递送至蛋白酶体系统完成降解，从根源阻断致癌信号。本次国际多中心I期试验纳入5个国家28个中心共203例经治晚期患者，最终确定每周一次静脉注射600mg为后续临床推荐剂量。结果显示，setidegrasib对晚期肺癌、胰腺癌均展现出明确抗肿瘤活性，可使部分患者实现肿瘤缩小、延缓疾病进展，总体耐受性良好，未出现不可控毒性。业内观点认为，蛋白降解策略靶向KRAS突变具备机制层面优势，但降解剂仍存在脱靶降解的潜在风险，本次为概念验证性早期结果，后续将开展确证性试验验证临床获益，若成功获批将改写KRAS G12D突变实体瘤的治疗格局。

三、眼睛拍张照，慢病早知道：“读瞳”AI 30秒筛查六种全身性疾

近日，余洪华团队研发的AI慢病筛查成果在国际顶级医学期刊《自然·医学》正式发表，该团队开发的多任务深度学习视网膜成像框架Reti-Pioneer，实现了基于普通眼底照相的多类全身性疾病无创快速筛查，为普惠性慢病早筛开辟了可落地的技术新路径。当前2型糖尿病、痛风等高发全身性慢病筛查普遍存在流程繁琐、侵入性强、基层覆盖能力不足等痛点，学界早已证实视网膜血管与微结构特征可反映全身代谢损伤，却始终缺乏稳定可推广的多疾病联合检测AI方案。该研究基于107730张标准化彩色眼底照片完成模型训练开发，可一次性完成6种目标全身性疾病的同步筛查；内部验证显示，模型对各类疾病的受试者工作特征曲线下面积（AUC）均达到优异性能，且在6个跨设备、跨人群的独立外部队列中验证了出色的泛化能力，同时具备清晰的生物学可解释性，破解了AI医疗应用普遍存在的“黑箱”难题。

真实世界初级保健隐蔽试验显示，该模型单例筛查平均耗时仅30.6秒，效率远超传统标准实验室筛查流程；2型糖尿病临床试点验证显示，其筛查性能优于传统的芬兰糖尿病风险评分，获得临床端与用户的一致认可。该研究弥合了当前普惠性慢病筛查的技术空白，为眼科学组学驱动的全身健康评估提供了核心支撑，具备极高的基层落地转化价值。

四、中山大学等团队发现N-聚糖守护基因组“禁区”稳定

N-连接糖基化是真核生物核心蛋白质翻译后修饰之一，经典认知认为该修饰仅作用于内质网、高尔基体通路的分泌型与膜蛋白，其在细胞核内的分布与功能长期未被揭示。2026年4月28日，中山大学丁俊军领衔的团队在顶级细胞生物学期刊Nature Cell Biology发表突破性研究，首次系统解析了内核膜蛋白N-糖基化修饰维持基因组稳定的全新功能。该研究证实，内质网经典N-聚糖生物合成通路可介导内核膜蛋白发生N-连接糖基化，这类核内N-聚糖特异性富集于核纤层相关结构域（LAD）——即基因组中维持转录沉默、结构压缩的“禁区”，是保障基因组结构稳定的核心功能区域。研究明确了调控机制：N-糖基化可介导组蛋白H3K9甲基转移酶SETDB1与内核膜蛋白的相互作用，稳定SETDB1在LAD区域的定位；若抑制N-糖基化或突变内核膜蛋白的糖基化位点，会导致LAD区域抑制性组蛋白标记H3K9me3水平下调，引发异染色质松散、基因组不稳定。

该研究打破了多糖仅分布于胞质与细胞膜系统的传统认知，拓展了糖基化修饰的功能谱，为肿瘤、发育异常等基因组不稳定相关疾病的机制研究与药物开发提供了全新靶点方向。

五、北大夏朋延等团队发现CTH酶剪切细菌脂蛋白激活免疫警报

先天免疫识别胞质病原相关分子模式是宿主抵御胞内细菌感染的核心环节，非经典炎症小体作为该过程的关键功能模块，上游激活机制长期存在关键认知空白。4月30日，北京大学夏朋延团队联合中国科学院微生物研究所王硕团队在国际顶级免疫学期刊Nature Immunology发表最新研究，首次揭示胞质胱硫醚γ-裂解酶（CTH）作为细菌脂蛋白受体激活非经典炎症小体的分子机制，填补了该领域的研究缺口。该研究证实，巨噬细胞胞质中的甲硫氨酸通路关键代谢酶CTH具有非经典免疫受体功能：可特异性识别入侵致病菌释放的细菌脂蛋白，通过自身酶活将脂蛋白剪切生成带游离巯基的脂质链，产物经二硫键组装形成含四个酰化链的活性分子，直接诱导caspase-11切割寡聚，完成非经典炎症小体的激活。研究进一步明确，巨噬细胞内氧化还原环境可通过调控巯基组装效率，直接影响该激活过程；体内外功能验证显示，CTH缺陷巨噬细胞完全丧失对胞质细菌脂蛋白的免疫响应能力，CTH缺陷小鼠对胞内细菌感染的炎症应答、细菌清除能力显著减弱。该研究破解了非经典炎症小体激活通路的长期谜题，揭示了细胞氧化还原稳态与抗感染免疫的调控关联，为细菌性败血症等炎症相关疾病提供了全新干预靶点。

六、浙大团队揭示TLR1基因缺陷引发肠炎机制

4月28日，浙江大学周青团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表最新免疫学研究，首次系统阐明Toll样受体1（TLR1）功能缺失性变异引发免疫失调性结肠炎的分子机制，为炎症性肠病（IBD）的遗传诊断和靶向干预提供了新方向。当前全球IBD发病率持续攀升，越来越多研究证实先天免疫分子功能缺陷是早发性IBD的核心遗传病因，但多数罕见致病变异的功能机制尚未阐明。作为先天免疫中关键的模式识别受体，TLR1主要通过与TLR2形成异二聚体识别病原体相关分子模式，既往研究仅提示TLR1功能失调与免疫紊乱相关，其调控肠道免疫稳态的具体作用并不清晰。

该研究从早发性免疫失调性结肠炎患者队列中，鉴定得到全新的纯合截短型TLR1致病性变异。功能验证显示，患者外周血单个核细胞虽呈现临床相关的强效炎症表型，却存在先天性TLR1信号应答缺陷；经配体刺激后，TLR1缺陷细胞的杀菌效应分子、抑炎因子IL-10的生成均存在显著障碍，最终导致病原体清除能力受损、炎症应答无法正常终止，打破肠道免疫稳态。

动物实验进一步证实，TLR1基因敲除小鼠对肠道感染和实验性结肠炎的易感性显著升高，外源性补充IL-10可有效改善炎症表型。该研究明确了TLR1在协调免疫应答、防止过度炎症中的核心功能，拓展了免疫缺陷性肠炎的致病基因谱系，为这类亚型肠炎提供了明确的潜在治疗靶点。

七、上海交大团队发现SF3B1突变可精准解锁特定肿瘤

剪接体核心组分突变是人类肿瘤发生的关键驱动因素之一，其中剪接因子SF3B1是所有剪接相关致癌基因中突变频率最高的基因，其热点突变长期被观察到呈现高度的肿瘤谱系特异性：SF3B1 R625位点突变多见于皮肤黑色素瘤，而K700E热点突变主要富集于骨髓增生异常综合征等血液系统恶性肿瘤，但这种突变谱系偏好的分子机制始终未得到清晰阐释，严重阻碍了SF3B1突变肿瘤的精准药物开发。

近期上海交通大学曾汉林团队在《Science Advances》发表的最新研究破解了这一科学谜题。该研究通过系统性转录组剪接分析发现，SF3B1 R625H突变较K700E可诱导更强的可变3'剪接位点激活效应；进一步分子机制解析证实，SF3B1 R625H突变对隐蔽分支点周围富含多聚腺嘌呤的序列存在天然结合偏好，这种异常剪接选择性直接导致RAS信号负调控因子NF1发生优先错误剪接失活，最终引发RAS通路持续性过度活化，加速黑色素瘤进展。该研究重新定义了SF3B1突变的谱系特异性致癌范式，首次确立RAS通路激活为SF3B1 R625H驱动黑色素瘤的核心机制，为该亚型黑色素瘤的精准靶向治疗提供了明确靶点，也为不同SF3B1突变肿瘤的分层诊疗提供了关键理论基础。

八、山东大学发现成纤维细胞释放CCN1加重糖尿病心脏病

近年来全球糖尿病患病率持续攀升，糖尿病心肌病（DCM）作为糖尿病最常见的致死性心血管并发症，以进行性心肌纤维化、心功能进行性减退为核心病理特征，发病机制尚未完全阐明，临床缺乏特异性干预靶点，是当前心血管转化研究领域的热点难点。近日，山东大学钟明、王志浩团队在自噬领域国际权威期刊《Autophagy》发表最新研究成果，揭示了心脏成纤维细胞通过旁分泌CCN1加重DCM的分子机制，明确CCN1可作为DCM治疗的潜在靶点。该研究在DCM小鼠模型与胰岛素抵抗细胞模型中证实，CCN1（富半胱氨酸蛋白61）在病变心脏中表达显著升高，且其主要来源于激活的心脏成纤维细胞，可通过旁分泌作用显著抑制心肌细胞自噬活性。体内功能验证显示，成纤维细胞特异性ccn1基因敲除，可有效改善DCM小鼠心脏功能紊乱，恢复心肌自噬活性，缓解病理性心肌纤维化进展。

进一步分子机制解析表明，CCN1通过自身含半胱氨酸结结构域，特异性结合心肌细胞膜表面整合素αvβ1（ITGAV-ITGB1），激活下游PTK2/FAK-MTOR信号通路抑制自噬，最终促进DCM发生发展。该研究从细胞间通讯的全新视角完善了DCM发病机制网络，为后续开发DCM靶向干预药物提供了明确的分子依据。

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